BOLETIN 1- CIM PROVIDA



Tratamiento Farmacológico de la Covid -19 en mujeres gestantes

Al momento existen varios grupos farmacológicos que se están utilizando en el manejo de esta pandemia, vamos a realizar un análisis enfocado a la gestación de cada uno de ellos.


1. Cloroquina (CQ) – Hidroxicloroquina (HCQ)

Grupo farmacológico

4-Aminoquinolona-Antimalárico. La HCQ se diferencia de la CQ por tener un grupo hidroxilo en el extremo de la cadena lateral, la farmacocinética es similar a la CQ.


Mecanismo de acción

De la HCQ/CQ contra el SARS-CoV-2 aún no se ha dilucidado por completo (1). El sustento de su uso se basa en estudios realizados inicialmente en SARS-CoV 2002-2003 (2)(3), se piensa que SARS-CoV-2 ingresa a las células mediante la unión al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2), y que la CQ puede evitar dicha unión mediante la inhibición de la glucosilación terminal (4). La HCQ puede además, evitar que el SARS-CoV-2 se una con gangliósidos y así inhibir el contacto del virión con el receptor ECA-2 (5).

Además ambos compuestos son capaces de incorporarse a endosomas y lisosomas, provocando un aumento del pH de los compartimentos intracelulares, lo que conduce a una disfunción celular con degradación defectuosa de proteínas afectando a la replicación y propagación viral (6). Sin embargo, no está claro como este proceso pueda afectar la integridad del genoma viral del SARS-CoV-2 (1).

Teratogenicidad en embarazo

Categoría C: Estudios en animales han mostrado evidencias de posibles efectos tóxicos en el feto. Existe ausencia de datos en humanos, pero el efecto beneficioso podría compensar el riesgo potencial de daño fetal (7).

No se ha encontrado informes de daño fetal durante el embarazo, nacimiento y etapa postnatal, las agencias responsables del control de la malaria no han prohibido el uso de antipalúdicos en mujeres embarazadas, la HCQ ha sido más estudiada en el embarazo sin demostrar efectos adversos, además se acumula en menor cantidad que la CQ (8).

Con fecha 28/03/2020 la FDA, emitió una autorización de uso emergente para HCQ en adolescentes y adultos (9), sin hacer mención al grupo de mujeres embarazadas dejando su uso a criterio médico, debido a que la evidencia disponible no ha demostrado un aumento en la taza de malformaciones congénitas o abortos espontáneos (10). Además advierte en contra sobre el uso de HCQ-CQ fuera del entorno hospitalario o de un ensayo clínico, debido al riesgo de problemas con el ritmo cardíaco (7).


2. Azitromicina (AZ)

Grupo farmacológico

AZ es un antibiótico de amplio espectro del grupo de los macrólidos, que se usa para tratar infecciones respiratorias, entéricas y genitourinarias (11).

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción frente al COVID-19 es desconocido; sin embargo, se han propuesto varios mecanismos, al ser una base débil se acumula en mayor proporción intracelularmente en vesículas endosómicas y lisosomas, lo que aumentaría los niveles de pH y potencialmente bloquearía la endocitosis lo que limita la replicación viral (12), AZ causa un deterioro mayor que la CQ del ambiente ácido que requieren los virus (13). También tendría la capacidad de inducir receptores de reconocimiento de patrones, interferones (IFN) y genes estimulados por IFN que conducen a una reducción de la replicación viral (14)(15), a su vez actúa directamente sobre las células epiteliales bronquiales para mantener su función y reducir la secreción de moco para facilitar la respiración (16).

Un modelo mecánico cuántico propone un mecanismo para SARS-CoV-2, donde sugiere que AZ interfiere con la entrada del virus al bloquear la unión de la proteína espiga de SARS-CoV-2 y el receptor ECA-2 del huésped (17).

Teratogenicidad en embarazado

Categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que la AZ atraviesa la placenta, pero no han revelado evidencias de daño al feto (7).

Existe evidencia consistente de un mayor riesgo de aborto involuntario, riesgo de parálisis cerebral y epilepsia, por lo que el uso de macrólidos debe ser cauteloso en el embarazo (18).


3. Asociación HCQ y AZ en el manejo de Covid 19 en gestantes

Dosis

Guía ISIDOG recomienda HCQ 400 mg al diagnóstico y 400 mg 12 horas después, seguido de 200 mg dos veces al día hasta el día 5 (19).

No existe recomendación de la dosis de AZ en embarazadas, en población general se usa un régimen de 500 mg de carga el primer día, seguido de 250 mg diario por los próximos 4 días (20).

Reacciones adversas

Con HCQ son frecuentes en dosis mayores de 800 mg, molestias gastrointestinales nauseas, vómitos, diarreas (21). Retinopatía irreversible causado por uso >5 años, se desconoce si la exposición a dosis altas durante un corto período en el tratamiento de COVID-19 pueda causar el daño, por lo que se debe obtener un historial de enfermedad ocular antes de la prescripción (22). Se ha demostrado que la combinación de AZ con HCQ con frecuencia prolonga el intervalo QT provocando cardiotoxicidad y arritmias (23)(24).

Efectividad

A la fecha 16 de mayo 2020, no existe evidencia disponible en mujeres gestantes, todas las recomendaciones están basadas en estudios preliminares en población general.

Algunos estudios sugieren que la HCQ y la CQ son efectivas para limitar la replicación de SAR-CoV-2 in vitro (25)(26)(27). Al momento, en el entorno clínico existe una débil evidencia disponible para el uso de estos antimaláricos en COVID-19 (1)(28).

No hay evidencia que respalde el uso de AZ para el tratamiento de COVID-19 fuera del contexto de los ensayos clínicos, a menos que se use para tratar la sobreinfección bacteriana (11)(20). Es necesario realizar ensayos clínicos con AZ, ya que puede actuar como profilaxis para disminuir la tasa de infección (29).

Al momento solo se ha encontrado 4 estudios (30)(31)(32)(33), que evalúan el uso de HCQ con AZ en el tratamiento de COVID-19, ninguno demuestra eficacia clínica significativa para recomendar su uso en el tratamiento de COVID-19 (Tabla 1).

Existen varios estudios con diseño adecuado en diferentes fases de investigación, para evaluar la eficacia de la HCQ con AZ en el tratamiento y prevención de COVID-19 (34)(35)(36)(37)(38)(39), pero ninguno incluye gestantes ni mujeres en periodo de lactancia.

En España se está llevando a cabo el proyecto COVID-PREG un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que tiene como objetivo evaluar el efecto de HCQ en la reducción de la carga viral materna y su eficacia para prevenir la infección por SARS-CoV-2, los resultados se reportarían para el 2021 (40).

Durante una pandemia, la OMS es la entidad encargada de guiar el uso ético de medicamentos sin licencia en el embarazo (41).


4. Conclusión

Es necesario y urgente que se involucre a gestantes y mujeres en periodo de lactancia en los ensayos clínicos de tratamiento de COVID-19, para tener recomendaciones sobre riesgos y beneficios basadas en evidencia.



5. Referencias Bibliográficas

1. Pastick KA, Okafor EC, Wang F, Lofgren SM, Skipper CP, Nicol MR, et al. Review: hydroxychloroquine and chloroquine for treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19). Open Forum Infect Dis 15 de abril de 2020; 7(4):130–9.

2. Chen J. Pathogenicity and transmissibility of 2019-nCoV—A quick overview and comparison with other emerging viruses. Microbes Infect 1 de marzo de 2020; 22(2):69–71.

3. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 22 de febrero de 2020;395(10224):565–74.

4. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 22 de agosto de 2005; 2.

5. Fantini J, Di Scala C, Chahinian H, Yahi N. Structural and molecular modelling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection. Int J Antimicrob Agents 2020;

6. Al-Bari M. Chloroquine analogues in drug discovery: new directions of uses, mechanisms of actions and toxic manifestations from malaria to multifarious diseases. J Antimicrob Chemother 17 de febrero de 2015; 70(6):1608–21.

7. U.S. Food and Drug Administration - FDA. Drug Safety and Availability [Internet]. [citado 16 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/la-fda-advierte-en-contra-del-uso-de-la-hidroxicloroquina-o-la-cloroquina-para-el-tratamiento-del

8. Zhao X, Jiang Y, Zhao Y, Xi H, Liu C, Qu F, et al. Analysis of the susceptibility to COVID-19 in pregnancy and recommendations on potential drug screening. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2020; 1–12.

9. U.S. Food and Drug Administration - FDA. Request for Emergency Use Authorization For Use of Chloroquine Phosphate or Hydroxychloroquine Sulfate Supplied From the Strategic National Stockpile for Treatment of 2019 Coronavirus Disease [Internet]. 2020 [citado 16 de mayo de 2020]. Disponible en: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f398f8a9-92f3-47cb-81c2-6078806a464d

10. U.S. Food and Drug Administration - FDA. Hoja informativa para pacientes y padres/proveedores de cuidado autorización de uso urgente (EUA) de sulfato de hidroxicloroquina para el tratamiento del covid-19 en ciertos pacientes hospitalizados.

11. Damle B, Vourvahis M, Wang E, Leaney J, Corrigan B. Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID‐19. Clin Pharmacol Ther 17 de abril de 2020;

12. Deretic V, Timmins GS. Azithromycin and ciprofloxacin have a chloroquine-like effect on respiratory epithelial cells. bioRxiv 31 de marzo de 2020; 2020.03.29.008631.

13. Tyteca D, Van Der Smissen P, Mettlen M, Van Bambeke F, Tulkens PM, Mingeot-Leclercq MP, et al. Azithromycin, a lysosomotropic antibiotic, has distinct effects on fluid-phase and receptor-mediated endocytosis, but does not impair phagocytosis in J774 macrophages. Exp Cell Res 2002; 281(1):86–100.

14. Li C, Zu S, Deng YQ, Li D, Parvatiyar K, Quanquin N, et al. Azithromycin protects against Zika virus infection by upregulating virus-induced type I and III interferon responses. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63(12).

15. Menzel M, Akbarshahi H, Bjermer L, Uller L. Azithromycin induces anti-viral effects in cultured bronchial epithelial cells from COPD patients. Sci Rep 28 de junio de 2016; 6.

16. Cramer CL, Patterson A, Alchakaki A, Soubani AO. Immunomodulatory indications of azithromycin in respiratory disease: a concise review for the clinician. Vol. 129, Postgraduate Medicine. Taylor and Francis Inc.; 2017. p. 493–9.

17. Samarth S, Kirk M. Energetics Based Modeling of Hydroxychloroquine and Azithromycin Binding to the SARS-CoV-2 Spike (S)Protein - ACE2 Complex. chemRxiv 24 de marzo de 2020;

18. Fan H, Li L, Wijlaars L, Gilbert RE. Associations between use of macrolide antibiotics during pregnancy and adverse child outcomes: A systematic review and meta-analysis. PLoS One 1 de febrero de 2019; 14(2).

19. Donders F, Lonnée-Hoffmann R, Tsiakalos A, Mendling W, De Oliveira JM, Judlin P, et al. ISIDOG recommendations concerning COVID-19 and pregnancy. Diagnostics 2020; 10(4):1–23.

20. Gbinigie K, Frie K. Should azithromycin be used to treat COVID-19? A rapid review. BJGP Open 12 de mayo de 2020; bjgpopen20X101094.

21. Srinivasa A, Tosounidou S, Gordon C. Increased incidence of gastrointestinal side effects in patients taking hydroxychloroquine: A brand-related issue? Journal of Rheumatology 2017; Vol.44 .p. 368.

22. Ruamviboonsuk P, Lai TYY, Chang A, Lai C-C, Mieler WF, Lam DSC. Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinal Toxicity Consideration in the Treatment of COVID-19. Asia-Pacific J Ophthalmol (Philadelphia, Pa) 2020; 9(2):85–7.

23. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Cohen RB, Barbhaiya C, et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv 3 de abril de 2020; 2020.04.02.20047050.

24. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ, et al. Risk of QT Interval Prolongation Associated With Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 1 de mayo de 2020;

25. Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Springer Nature 2020; Vol. 6, Cell Discovery.

26. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 9 de marzo de 2020;

27. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care 2020;

28. Hashem AM, Alghamdi BS, Algaissi AA, Alshehri FS, Bukhari A, Alfaleh MA, et al. Therapeutic use of chloroquine and hydroxychloroquine in COVID-19 and other viral infections: A narrative review. Travel Med Infect Dis 6 de mayo de 2020;101735.

29. Choudhary R, Sharma AK, Choudhary R. Potential use of hydroxychloroquine, ivermectin and azithromycin drugs in fighting COVID-19: trends, scope and relevance. New Microbes New Infect abril de 2020; 35:100684.

30. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis 1 de marzo de 2020;

31. Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Medecine et Maladies Infectieuses. Elsevier Masson SAS 2020.

32. Million M, Lagier J-C, Gautret P, Colson P, Fournier P-E, Amrane S, et al. Full-length title: Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis 5 de mayo de 2020; 101738.

33. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 11 de mayo de 2020;

34. Safety and Efficacy of Hydroxychloroquine Associated With Azithromycin in SARS-CoV2 Virus (Coalition Covid-19 Brasil II) | Cochrane Library [Internet]. [citado 15 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/es/central/doi/10.1002/central/CN-02091040/full?highlightAbstract=sars%7Csar%7Ccov2

35. Hydroxychloroquine vs. Azithromycin for Outpatients in Utah With COVID-19 | Cochrane Library [Internet]. [citado 15 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/es/central/doi/10.1002/central/CN-02089588/full?highlightAbstract=19%7Ccovid

36. Hydroxychloroquine Plus Azithromycin Versus Hydroxychloroquine for COVID-19 Pneumonia (COVIDOC Trial) | Cochrane Library [Internet]. [citado 15 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/es/central/doi/10.1002/central/CN-02089767/full?highlightAbstract=19%7Ccovid

37. Azithromycin Added to Hydrochloroquine in Patients Admitted to Intensive Care With COVID-19: randomised Controlled Trial | Cochrane Library [Internet]. [citado 15 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/es/central/doi/10.1002/central/CN-02091500/full?highlightAbstract=19%7Ccovid

38. Randomized Comparison of Combination Azithromycin and Hydroxychloroquine vs. Hydroxychloroquine Alone for the Treatment of Confirmed COVID-19 | Cochrane Library [Internet]. [citado 15 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/es/central/doi/10.1002/central/CN-02091426/full?highlightAbstract=19%7Ccovid

39. Safety and Efficacy of Hydroxychloroquine Associated With Azythromycin in SARS-Cov-2 Virus | Cochrane Library [Internet]. [citado 15 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.cochranelibrary.com/es/central/doi/10.1002/central/CN-02089408/full?highlightAbstract=19%7Ccovid

40. COVID-PREG - Proyecto - ISGLOBAL [Internet]. [citado 16 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.isglobal.org/-/covid-preg

41. Dashraath P, Wong JLJ, Lim MXK, Lim LM, Li S, Biswas A, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic and pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2020;2019.

42. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units—the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Med 1 de febrero de 2020; 46(2):357–60.


Entradas destacadas
Entradas recientes