BOLETIN 2 - CIM PROVIDA

B. Tratamiento Farmacológico con Antivirales de la COVID -19 en mujeres gestantes



1.- Lopinavir / Ritonavir (LPV/r)

Lopinavir es un antirretroviral de la familia de los Inhibidores de la Proteasa (IP), enzima encargada de la maduración de las proteínas virales, que inhiben de forma potente la replicación viral; originalmente desarrollada para tratamiento del VIH. La inhibición de la proteasa no impide que se sinteticen los grandes polipéptidos virales codificados por gag y gag-pol, pero al no fragmentarse no son funcionales y no se producen virus con capacidad infectiva. Los IP tienen una estructura química parecida a los péptidos virales sustrato de la proteasa, con una elevada afinidad para el dominio activo de la misma, inhibiendo así su actividad catalítica. Debido a que las proteasas del cuerpo humano descomponen rápidamente el lopinavir, se administra con niveles bajos de ritonavir, otro IP, como potenciador (1–3).

LPV/r puede inhibir proteasas de coronavirus, observado en modelos animales para SARS Y MERS (4). La principal diferencia entre VIH y SARS-CoV-2 (3CLpro) se encuentra dentro de la estructura espacial divergente de la proteasa aspártica del VIH en comparación con la proteasa de cisteína 3CLpro (5). Esta diferencia en la estructura de 3CLpro y la proteasa del VIH afectaría la eficacia de inhibición de LPV/r y justifica un cierto escepticismo sobre la validez real de este tratamiento para COVID-19 (5).


Uso en el Embarazo

Categoría FDA C: La seguridad en el embarazo humano no se ha determinado, los estudios en animales son positivos para un riesgo fetal o no se han conducido, y la droga no debe usarse a menos de que el beneficio potencial supere el riesgo para el feto (6).

La asociación de LPV/r es una combinación de IP recomendada para el tratamiento de la infección por VIH durante el embarazo (7). En un total de 955 nacidos vivos expuestos a LPV/r durante el embarazo, se registraron 23 casos de defectos de nacimiento (2,4%). En otro estudio, de 267 nacidos vivos, con exposición durante el primer trimestre de embarazo, se dieron cinco casos de defectos de nacimiento (1,9%). Esta tasa fue más baja que la observada en la población general (2,6%), según datos del CDC (8).

Todos los IP se metabolizan por vía hepática (isoenzimas del citocromo P450). Las principales interacciones medicamentosas son resultado de la inducción o inhibición del CIP3A4. Presenta interacciones farmacocinéticas relevantes con: inmunodepresores, estatinas o antagonistas del calcio. No se recomienda asociar con: amiodarona, analgésicos opiáceos, benzodiacepinas, colchicina, derivados de la ergotamina, inhibidores de la 5-fosfodiesteresas. Está contraindicado en la hipertensión pulmonar(2).

Efectos adversos incluyen alteraciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal) y metabólicas (dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes mellitus, pancreatitis) (2,7).


Dosis

Dosis evaluadas en ensayos LPN/r 400/100 vía oral cada 12 horas por 6-10 días, todavía en estudios para determinar eficacia, ninguno incluye gestantes (9).


Eficacia

Un ensayo aleatorizado de 99 pacientes adultos, LPV/r no aceleró significativamente la mejoría clínica, no redujo la mortalidad, ni disminuyó la detección de ARN viral de la garganta en pacientes con Covid-19 grave, pero sin incluir gestantes (9).

X-T Ye et al., evaluó el efecto coadyuvante de la combinación LPV/r sobre el efecto en la temperatura corporal y restauración de estado basal en pacientes con neumonía, concluyendo que puede ser eficaz como coadyuvante (10).

La OMS se encuentra llevando a cabo el ensayo SOLIDARIDAD en donde se encuentra en estudio también LPV/r. No incluye gestantes (11).


2.- Remdesivir


Es un antiviral, nuevo profármaco monofosfato que pertenece al grupo de los análogos de nucleótidos, usado por primera vez para el ébola (12).

Se ha establecido el posible mecanismo de acción basándose en infecciones por SARS-CoV y MERS-CoV donde el análogo activo de remdesivir entra y se acumula en las células, inhibiendo la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus y deteniendo la replicación viral (13). Los coronavirus tienen una enzima llamada exoribonucleasa que corrige los errores en la secuencia de ARN, limitando potencialmente los efectos de los antivirales análogos, pero remdesivir puede evadir esta corrección (14)(15).

Uso en el embarazo

Su uso parece seguro en embarazadas, según datos reportados en un estudio controlado aleatorizado frente al ébola (16).

La FDA a inicios de Mayo emitió la autorización temporal, para el uso de emergencia de remdesivir (producto no aprobado) en el tratamiento de casos sospechoso o confirmado por laboratorio de COVID-19, en adultos y niños hospitalizados con enfermedad grave (17). También advierte que durante el embarazo se debe usar, solo si el beneficio justifica el riesgo potencial para la madre y el feto (18).

Existe limitada evidencia sobre la seguridad de este fármaco en el ámbito clínico, se reporta elevación de transaminasas hepáticas, hiperbilirrubinemia, falla renal (no se debería usar en pacientes con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min), diarrea, rash e hipotensión inmediatamente después de la infusión (19)(20).


Dosis

La dosis reportada en población general de remdesivir es 200 mg el primer día, seguido de 100 mg diarios en infusión IV por 2-10 días, la infusión debe durar 30 minutos (19).


Eficacia

Remdesivir es un fármaco con potencial prometedor para la terapia frente COVID-19 debido a su amplio espectro, potente actividad in vitro contra varios nCoV, incluido el SARS-CoV-2 (21).

Existe evidencia de su uso en el tratamiento frente a COVID 19, según reportes de casos clínicos y estudios pequeños donde los resultados muestran cierto beneficio (22)(23)(24)(25)(26).

A la fecha 23 de Mayo 2020 se reporta los resultados de un ensayo clínico donde remdesivir no se asoció con beneficios clínicos estadísticamente significativos, sin embargo se encontró una mejoría clínica más rápida en pacientes adultos con COVID 19 grave (27), este resultado debería ser evaluado en estudios más amplios. Además se encontró un reporte de caso en paciente obstétrica con COVID 19 grave donde el uso de plasma convaleciente y remdesivir de forma tardía aparentemente fue exitoso (28).

Al momento se está llevando a cabo 3 ensayos clínicos con diseño adecuado para evaluar la seguridad y actividad antiviral de remdesivir en pacientes con COVID 19 leve, moderado y severo (29)(30)(31), ninguno incluye mujeres embarazas ni en periodo de lactancia.

La ISIDOG advierte que los antirretrovirales se prueban actualmente en ensayos clínicos pero no tienen cabida en el embarazo, a menos que no haya otras opciones seguras de tratamiento disponibles para las mujeres embarazadas (32).


3.- Conclusión:

A la fecha todavía no se ha demostrado que el uso de los antivirales antes descritos puedan mejorar los resultados clínicos o prevenir la infección por SARS-CoV-2, estudios realizados hasta la fecha en pacientes con COVID‑19 no han sido concluyentes y no se ha encontrado alguno que incluya gestantes. Los protocolos de manejo incluyen el uso de algunos antivirales, según el grado de severidad de la enfermedad, con datos basados en población general y sopesando el riesgo/beneficio de su uso.




4.- Referencias:


1. Ribera E, Tuset M, Martín M, Del Cacho E. Characteristics of antiretroviral drugs. Enferm Infecc Microbiol Clin. el 1 de mayo de 2011;29(5):362–91.

2. Fernando Bernal QF. FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIRRETROVIRALES. Rev Médica Clínica Las Condes. el 1 de septiembre de 2016;27(5):682–97.

3. Ibarra O. Farmacología de los Antirretrovirales [Internet]. 2002 [citado el 23 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.sefh.es/bibliotecavirtual/2_AF_VIH_2002/2_farmacologia_antirretrovirales.pdf

4. Kupferschmidt K. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Science (80- ). el 22 de marzo de 2020;

5. Costanzo M, De Giglio MAR, Roviello GN. SARS CoV-2: Recent Reports on Antiviral Therapies Based on Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Umifenovir, Hydroxychloroquine, Remdesivir, Favipiravir and Other Drugs for the Treatment of the New Coronavirus. Curr Med Chem [Internet]. el 16 de abril de 2020 [citado el 23 de mayo de 2020];27. Disponible en: http://www.eurekaselect.com/181009/article

6. Blanche S, Figueroa-Medrano L, Ávila-Figueroa C. Enfermedades Infecciosas y Microbiología volumen 22. 2002.

7. Fda. KALETRA (lopinavir and ritonavir) Label [Internet]. [citado el 29 de mayo de 2020]. Disponible en: www.fda.gov/medwatch

8. Roberts SS, Martinez M, Covington DL, Rode RA, Mary V. Lopinavir / Ritonavir in Pregnancy. Epidemiol Soc Sci [Internet]. 2009;51(4):456–61. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19381099/

9. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med [Internet]. el 7 de mayo de 2020 [citado el 23 de mayo de 2020];382(19):1787–99. Disponible en: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001282

10. Ye XT, Luo YL, Xia SC, Sun QF, Ding JG, Zhou Y, et al. Clinical efficacy of lopinavir/ritonavir in the treatment of Coronavirus disease 2019. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(6):3390–6.

11. Ensayo clínico Solidaridad sobre tratamientos contra la COVID-19 [Internet]. [citado el 30 de mayo de 2020]. Disponible en: https://www.who.int/es/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

12. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, Bhagani S, Cropley I, Filipe A, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report. Lancet. el 30 de julio de 2016;388(10043):498–503.

13. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Woolner E, Perry JK, Feng JY, Porter DP, et al. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J Biol Chem. el 13 de abril de 2020;295(20):jbc.RA120.013679.

14. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio. el 1 de marzo de 2018;9(2).

15. Ferner RE, Aronson JK. Remdesivir in covid-19. BMJ. el 22 de abril de 2020;369:m1610.

16. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, Mbaya OT, Proschan M, Mukadi D, et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. el 12 de diciembre de 2019;381(24):2293–303.

17. La FDA aprueba el uso de emergencia de remdesivir para Covid-19 [Internet]. [citado el 23 de mayo de 2020]. Disponible en: https://gacetamedica.com/investigacion/la-fda-aprueba-el-uso-de-emergencia-de-remdesivir-para-covid-19/

18. Administration D. FACT SHEET FOR HEALTH CARE PROVIDERS EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF REMDESIVIR (GS-5734TM) [Internet]. [citado el 23 de mayo de 2020]. Disponible en: www.clinicaltrials.gov.

19. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. Vol. 323, JAMA - Journal of the American Medical Association. American Medical Association; 2020. p. 1824–36.

20. Remdesivir [Internet]. Drugs and Lactation Database (LactMed). 2006 [citado el 23 de mayo de 2020]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32401466

21. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. el 1 de diciembre de 2020;11(1).

22. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med. el 5 de marzo de 2020;382(10):929–36.

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25. Hillaker E, Belfer JJ, Bondici A, Murad H, Dumkow LE. Delayed Initiation of Remdesivir in a COVID-19 Positive Patient. Pharmacotherapy. el 13 de abril de 2020;

26. Antinori S, Cossu MV, Ridolfo AL, Rech R, Bonazzetti C, Pagani G, et al. Compassionate remdesivir treatment of severe Covid-19 pneumonia in intensive care unit (ICU) and Non-ICU patients: Clinical outcome and differences in post_treatment hospitalisation status. Pharmacol Res [Internet]. 2020 [citado el 23 de mayo de 2020];104899. Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S104366182031207X

27. Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet [Internet]. 2020 [citado el 22 de mayo de 2020];395(0). Disponible en: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673620310229

28. Anderson J, Schauer J, Bryant S, Graves CR. The use of convalescent plasma therapy and remdesivir in the successful management of a critically ill obstetric patient with novel coronavirus 2019 infection: A case report. Case reports women’s Heal [Internet]. el 16 de mayo de 2020 [citado el 23 de mayo de 2020];e00221. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32426243

29. Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734TM) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19) - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado el 23 de mayo de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292899

30. Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734TM) in Participants With Moderate Coronavirus Disease (COVID-19) Compared to Standard of Care Treatment - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado el 23 de mayo de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04292730

31. Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado el 22 de mayo de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705

32. Donders F, Lonnée-Hoffmann R, Tsiakalos A, Mendling W, De Oliveira JM, Judlin P, et al. ISIDOG recommendations concerning COVID-19 and pregnancy. Diagnostics. 2020;10(4):1–23.


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