BOLETIN 5 CIM PROVIDA

Ivermectina en el tratamiento de Covid -19 en mujeres gestantes


Grupo Farmacológico

La ivermectina es una lactona macrocíclica con actividad antiparasitaria de amplio espectro. Derivado semisintético de la mezcla de avermectina B1a (80%) y B1b (20%), obtenidas como productos de fermentación de la bacteria Streptomyces avermitilis (1)(2).


Mecanismo de Acción

Se ha descrito actividad antiviral de la ivermectina, al actuar como un inhibidor del transporte nuclear mediado por el heterodímero importina α/β1, responsable de la translocación de varias proteínas de especies virales (VIH-1, Papovirus SV40), indispensable para la replicación (3)(4). Esta inhibición parece afectar a virus ARN (5)(6)(7), incluyendo al SARS-CoV-2 (8).

Una nueva perspectiva asume que dos moléculas de ivermectina, que reaccionan entre sí en un modo de "cabeza-cola", pueden crear un complejo adecuado para ser considerado como agente ionóforo. Esta interacción podría ocurrir espontáneamente o estar mediada por la unión de las moléculas de ivermectina a algunas proteínas transportadoras de plasma. Los ionóforos son complejos formados por moléculas con características hidrofílicas en el interior e hidrofóficas en el exterior, por lo que puede cruzar las membranas celulares y afectar el equilibrio hidroelectrolítico (9). Esto permitiría neutralizar el virus en una etapa temprana de la infección, afectando el potencial de la membrana viral, la funcionalidad y por ende la producción de partículas virales, incluso podría inhibir algunas enzimas clave en la replicación viral (10)(11).


Teratogenicidad en el embarazo

Categoría C según la FDA, se recomienda evitar la administración durante el embarazo; debido a presencia de malformaciones fetales en especies animales (12).

Sin embargo, forma parte de la XXI lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, por su bajo costo, alta eficacia, seguridad en humanos y marcado tropismo por helmintos (13).


Dosis

A la fecha no existe una dosis establecida de ivermectina para el tratamiento de COVID – 19, debido a que no se ha probado en el entorno clínico.


Efectividad

In vitro, la ivermectina mostró actividad antiviral de amplio espectro, al reducir en 5000 veces el ARN viral a las 48 horas de su administración, en un modelo usando células Vero-hSLAM infectadas con SARS-CoV-2 (8). Según Schmith et al., la probabilidad de un ensayo clínico exitoso con la dosis aprobada de ivermectina es baja, la información sobre la farmacocinética disponible, indica que las dosis de ivermectina autorizadas actualmente producirían valores de inhibición del 50% muy por debajo del requerido para observar el efecto inhibitorio reportado por Caly et al., (14).

Al momento, no se cuenta con estudios que evalúen la efectividad de este medicamento en el contexto clínico de la enfermedad por COVID – 19 (15). Momekov et al., concluyen que en la actualidad ningún tratamiento empírico con ivermectina se justifica científicamente (16). Lo que concuerda con la advertencia del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), de que no es posible sustentar una recomendación a favor del uso de ivermectina en pacientes con COVID-19 y su uso debe estar restringido solo a ensayos clínicos (17).

El ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo SARS-CoV-2 Ivermectina Navarra-ISGlobal (SAINT) propone evaluar el potencial de la ivermectina para reducir la transmisión de COVID-19 en pacientes con bajo riesgo, al administrar vía oral una dosis única de 400μg/Kg en las primeras 48 horas después del inicio de los síntoma, los resultados se publicarían para Agosto 2020 (18). Así mismo, se están llevando a cabo varios estudios para evaluar la eficacia de ivermectina en combinación con otros fármacos (19)(20)(21)(22)(23)(24). Todos los estudios mencionados excluyen a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.



Conclusión


La eficacia clínica y la utilidad de la ivermectina en pacientes infectados con SARS-CoV-2 son impredecibles y su uso frente a COVID – 19 no está recomendado




Referencias Bibliográficas

1. Canga AG, Prieto AMS, Diez Liébana MJ, Martínez NF, Sierra Vega M, García Vieitez JJ. The pharmacokinetics and interactions of ivermectin in humans - A mini-review. Vol. 10, AAPS Journal. AAPS J; 2008. p. 42–6.

2. Takahashi Y, Matsumoto A, Seino A, Ueno J, Iwai Y, Omura S. Streptomyces avermectinius sp. nov., an avermectin-producing strain. Int J Syst Evol Microbiol. 1 de noviembre de 2002;52(6):2163–8.

3. Wagstaff KM, Rawlinson SM, Hearps AC, Jans DA. An AlphaScreen®-based assay for high-throughput screening for specific inhibitors of nuclear import. J Biomol Screen. febrero de 2011;16(2):192–200.

4. Wagstaff KM, Sivakumaran H, Heaton SM, Harrich D, Jans DA. Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem J. 1 de mayo de 2012;443(3):851–6.

5. Tay MYF, Fraser JE, Chan WKK, Moreland NJ, Rathore AP, Wang C, et al. Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1-4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin. Antiviral Res. septiembre de 2013;99(3):301–6.

6. Yang SNY, Atkinson SC, Wang C, Lee A, Bogoyevitch MA, Borg NA, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Res. 1 de mayo de 2020;177.

7. Götz V, Magar L, Dornfeld D, Giese S, Pohlmann A, Höper D, et al. Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear vRNP import. Sci Rep. 18 de marzo de 2016;6.

8. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 1 de junio de 2020;178.

9. Klotz U, Ogbuokiri JE, Okonkwo PO. Ivermectin binds avidly to plasma proteins. Eur J Clin Pharmacol. diciembre de 1990;39(6):607–8.

10. te Velthuis AJW, van den Worml SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn2+ inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. noviembre de 2010;6(11).

11. Rizzo E. Ivermectin, antiviral properties and COVID-19: a possible new mechanism of action. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 27 de mayo de 2020;

12. Vallano A, Arnau JM. Antimicrobianos y embarazo.

13. Organization WH. World Health Organization Model List of Essential Medicines. 2019.

14. Schmith VD, Zhou JJ, Lohmer LR. The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID-19. Clin Pharmacol Ther. 7 de mayo de 2020;

15. Sharun K, Dhama K, Patel SK, Pathak M, Tiwari R, Singh BR, et al. Ivermectin, a new candidate therapeutic against SARS-CoV-2/COVID-19. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 30 de mayo de 2020;19(1):23.

16. Momekov G, Momekova D. Ivermectin as a potential COVID-19 treatment from the pharmacokinetic point of view: antiviral levels are not likely attainable with known dosing regimens. Biotechnol Biotechnol Equip. 1 de enero de 2020;34(1):469–74.

17. Investigación PEI de E de T en S e. Uso de ivermectina para el tratamiento de pacientes con COVID-19. 2020;

18. Chaccour C, Ruiz-Castillo P, Richardson M-A, Moncunill G, Casellas A, Carmona-Torre F, et al. The SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT) to Evaluate the Potential of Ivermectin to Reduce COVID-19 Transmission in low risk, non-severe COVID-19 patients in the first 48 hours after symptoms onset: A structured summary of a study protocol for a randomized control pilot trial. Trials. 8 de junio de 2020;21(1):498.

19. Ivermectin and Nitazoxanide Combination Therapy for COVID-19 - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado 12 de junio de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04360356

20. Trial to Promote Recovery From COVID-19 With Ivermectin or Endocrine Therapy - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado 12 de junio de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374279

21. Efficacy of Ivermectin as Add on Therapy in COVID19 Patients - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado 12 de junio de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04343092

22. The Efficacy of Ivermectin and Nitazoxanide in COVID-19 Treatment - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado 12 de junio de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04351347

23. Max Ivermectin- COVID 19 Study Versus Standard of Care Treatment for COVID 19 Cases. A Pilot Study - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado 12 de junio de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04373824

24. Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado 12 de junio de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374019



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