BOLETIN N 12 CIM PROVIDA

Tocilizumab, COVID-19 y embarazo


Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, antagonista del receptor de interleucina-6 (IL-6). Originalmente usado y aprobado para el tratamiento de artritis reumatoide (1)

La IL-6 endógena es inducida por estímulos inflamatorios y media una variedad de respuestas inmunológicas. Es una citocina proinflamatoria producida por una variedad de células, incluidos los linfocitos, monocitos y fibroblastos (2).

La infección por virus SARS-CoV-2 induce la producción de IL-6 a partir de células epiteliales bronquiales y estimula una mayor inflamación sistémica asociada a la COVID-19 e insuficiencia respiratoria hipóxica, la evidencia acumulada sugiere que un subgrupo de pacientes con COVID-19 grave podría tener un síndrome de tormenta de citoquinas con mayor liberación de citocinas y otras reactantes de fase aguda como proteína C reactiva (PCR), LDH, dímero D y ferritina (3).

La inhibición de los receptores de IL-6 conduce a una reducción de la producción de citocinas y reactantes de fase aguda, esta consideración sustenta que el uso de TCZ en los pacientes con COVID-19 moderado a severo atenúe la cascada de citocinas y mejore la evolución de los pacientes (4).

En febrero, Xu et al. en un estudio de baja calidad y metodología cuestionable, que incluyó 21 pacientes en donde administró TCZ a la terapia habitual, muestra mejora clínica en varios aspectos al cabo de 10 días de tratamiento (5).

El estudio TOCIVID -19, el uso de TCZ redujo la tasa de letalidad a los 30 días en comparación al grupo control, sin toxicidad significativa, además sugiere ser más efectivo en pacientes que no necesitaron ventilación mecánica, resultados que respaldan el uso de TCZ, mientras se esperan los ensayos de fase 3 en curso (6).

A finales de julio, el estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia del TCZ en pacientes con neumonía grave por COVID-19 – COVACTA, los resultados de fase 3 no muestran mejoría clínica ni reducción de la mortalidad a los 28 días (7)

Varios ensayos a nivel mundial registrados en el clinicaltrials.gov, se encuentran por iniciar, en fase de reclutamiento y en espera de publicación de resultados. Ninguno de los registrados incluye gestantes, al contrario embarazo y lactancia es un criterio de exclusión (8,9)


Dosis

En el estudio Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), la dosis usada es según el peso: >40 and ≤65 kg 400 mg; >65 y ≤90 kg: 600 mg; >90 kg: 800 mg. En peso inferior la recomendación: 8 mg / kg (máximo: 800 mg / dosis) como dosis única o cada 12 horas para 2 dosis. (10)(7)

La recomendación de uso es individualizado en casos de neumonía grave: saturación < 90% aire ambiente, Pa02/Fi02 < 300 ( Quito < 210), radiografía con infiltrados bilaterales, PCR: 10 veces > del valor normal, Ferritina: 1.000 ng/ml, Dímero D: 10 veces del valor normal, LDH: 2 veces > del valor normal, elevados niveles de IL-6 (> 40 pg/ml) (11)(12)


Uso en el Embarazo

Categoría C, el uso TCZ durante la organogénesis en modelos animales evidencia aborto y muerte fetal. En humanos debe usarse solo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto (13). El uso en el tercer trimestre del embarazo se asocia con inmunodepresión neonatal (12)(14)


Efectos Adversos

Los eventos adversos de TCZ van de la mano de su efecto inmunodepresor, lo que conlleva un significativo riesgo de infecciones en pacientes con COVID-19, esta inmunosupresión puede ser mayor que la causada por los corticoides, lo que se ha asociado a un incremento del riesgo de sepsis, neumonía bacteriana, perforación gastrointestinal y hepatotoxicidad (15).


Puntos clave

  1. TCZ al ser específico para inhibir el receptor de IL-6, disminuye la tormenta de citoquinas y elevación de otros reactantes de fase aguda

  2. La dosis más difundida de TCZ, utilizada en tratamiento es 8mg/kg

  3. No hay evidencia concluyente de tratamiento con TCZ que sustente y respalde el uso en el contexto de neumonía grave por COVID 19 en gestantes.

  4. No se recomienda el actual uso de TCZ como terapia, hasta que nueva evidencia se sume a los hallazgos actuales


Bibliografia

1. Tocilizumab: Folleto para el profesional [Internet]. [citado el 18 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.roche.cl/content/dam/rochexx/roche-cl/roche_chile/es_CL/corporate/Files/Folleto Medico Actemra CDS 15.0 sJIA - Aprobado ISP Res.25468-18-1.pdf

2. Dhillon S, Oldfield V, Plosker GL. Tocilizumab a review of its use in the management of rheumatoid arthritis [Internet]. Vol. 69, Drugs. Drugs; 2009 [citado el 15 de agosto de 2020]. p. 609–32. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19368420/

3. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression [Internet]. Vol. 395, The Lancet. Lancet Publishing Group; 2020 [citado el 18 de agosto de 2020]. p. 1033–4. Disponible en: https://www.

4. Páramo JA. Inflammatory Response in Relation to COVID-19 and Other Prothrombotic Phenotypes. Reumatol Clin [Internet]. 2020 [citado el 18 de agosto de 2020]; Disponible en: /pmc/articles/PMC7298455/?report=abstract

5. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab.

6. Perrone F, Piccirillo MC, Ascierto PA, Salvarani C, Parrella R, Marata AM, et al. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia The TOCIVID-19 phase 2 trial. medRxiv [Internet]. el 2 de julio de 2020 [citado el 18 de agosto de 2020];2020.06.01.20119149. Disponible en: http://medrxiv.org/content/early/2020/06/05/2020.06.01.20119149.abstract

7. Roche - Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia [Internet]. [citado el 18 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-07-29.htm

8. Clinical Trial of Combined Use of Hydroxychloroquine, Azithromycin, and Tocilizumab for the Treatment of COVID-19 - Tabular View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado el 18 de agosto de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04332094?cond=covid-19+tocilizumab&draw=2

9. Low-dose Tocilizumab Versus Standard of Care in Hospitalized Patients With COVID-19 - Full Text View - ClinicalTrials.gov [Internet]. [citado el 18 de agosto de 2020]. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04479358?cond=covid-19+tocilizumab&draw=2&rank=2

10. RANDOMISED EVALUATION OF COVID-19 THERAPY (RECOVERY) [Internet]. [citado el 18 de agosto de 2020]. Disponible en: www.recoverytrial.net

11. Consenso Multidiciplinario Informado en la Evidencia Sobre el Tratamiento de COVID-19 -Versión Integra. 2020.

12. (No Title) [Internet]. [citado el 18 de agosto de 2020]. Disponible en: https://www.flasog.org/static/COVID-19/PROPUESTA_TERAPEUTICA_COVID-19_Y_EMBARAZO_SOGV.pdf

13. GUÍA DE MEDICAMENTOS ACTEMRA ® (AC-TEM-RA) (tocilizumab) Solución para infusión intravenosa ACTEMRA ® (AC-TEM-RA) (tocilizumab).

14. Naqvi M, Zakowski P, Glucksman L, Smithson S, Burwick RM. Tocilizumab and Remdesivir in a Pregnant Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Obstet Gynecol. 2020;Publish Ah(00):1–5.

15. Kalil AC. Treating COVID-19 - Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and Randomized Clinical Trials during Pandemics [Internet]. Vol. 323, JAMA - Journal of the American Medical Association. American Medical Association; 2020 [citado el 18 de agosto de 2020]. p. 1897–8. Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763802

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